免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD）

免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD）是调节性细胞死亡(Regulated cell death，RCD)的一个特定变体，由应激压力驱动，可以诱导针对死亡细胞抗原的适应性免疫。

RCD三个因素：

1. 抗原性（antigenicity）：垂死的细胞必须表达不完全被胸腺耐受性所覆盖的抗原，潜在识别这种抗原的T细胞克隆尚未被循环的T细胞库删除。
   健康细胞的基因组存在一定数量的逆转录病毒基因，处于潜伏状态。但是在某些情况下，病毒基因组被激活，表达病毒蛋白抗原。
   抗原决定簇可以由蛋白质翻译后修饰(PTMs）产生，包括（但可能不限于）磷酸化、乙酰化、糖基化、瓜氨酸化，硝化/亚硝基化、糖基化、氧化和泛素化。翻译后修饰可以产生极大数量的异构体，可能是中枢耐受所不能覆盖的。
   肿瘤细胞的非同义突变，产生肿瘤新生抗原（tumor neoantigens ，TNAs)。肿瘤还存在肿瘤相关抗原（TAAs），这些蛋白质在正常细胞也有表达，只是针对这些蛋白质的中枢耐受比较弱，而外周耐受在强的佐剂效应下可以被破坏。肿瘤细胞中的蛋白翻译后修饰也是产生抗原性的因素。
   此外，如靶向治疗药物，溶瘤病毒，化疗，放疗等也在一定程度影响抗原性。
2. 佐剂性（adjuvanticity）：细胞死亡伴随发出佐剂样信号，促进抗原提呈细胞的募集和激活。
   免疫原性细胞死亡，释放的DAMPs（（ICD-associated DAMP）可以被模式识别受体（PRRs）识别，诱导APC细胞激活，分化，成熟。此外促进1型干扰素，趋化因子的释放，促进APC和T细胞的招募，进一步激活免疫。
3. 发生RCD的微环境，允许APC细胞招募，激活，迁移到淋巴结和三级淋巴组织进行交叉提呈激活。
   肿瘤的微环境通常是免疫抑制性的，肿瘤细胞表达抑制性受体/配体，抑制性免疫细胞（MDSCs，Treg）释放抑制性细胞因子等。联合免疫检查点抑制剂，溶瘤病毒，CAR-T等，克服抑制性的免疫微环境，是肿瘤免疫治疗的重要策略。

ICD及免疫活化（文献2）

引起ICD的Stress

1. 专性细胞内病原体，包括多种细菌和病毒
2. 溶瘤病毒
3. 各种溶瘤分子
   
4. 传统化疗药物：蒽环类（doxorubicin,epirubicin, idarubicin and mitoxantrone），DNA损伤（cyclophosphamide，oxaliplatin），PARP抑制剂，有丝分裂毒物（docetaxel and patupilone），和蛋白酶体抑制剂（bortezomib和 carfilzomib）
5. 表观遗传修饰剂，包括DNA甲基转移酶，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)和溴结构域抑制剂
6. 靶向抗癌药物，如酪氨酸激酶抑制剂，表皮生长因子受体(EGFR)特异性单克隆抗体（西妥昔单抗），细胞周期素依赖性激酶(CDK)抑制剂，布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂
7. 其他化学药物，包括泛素特异性肽酶抑制剂（Spautin-1），抗生素（博莱霉素），蛋白磷酸酶-2A抑制剂，中药成分紫草素和辣椒素。
8. 物理疗法：放疗辐射，体外光化疗，光动力疗法(PDT)，近红外光免疫治疗，高静水压，细胞毒性热休克、纳米脉冲刺激和电热疗等。

常见的ICD诱导Stress（文献1）

ICD Biomarker及检测

常见的ICD biomarker（文献3）

免疫原性细胞死亡(ICD)的不同诱导剂诱导不完全重叠的分子，可作为相应研究的生物标志物。

ATP

在ICD过程中，ATP以自噬依赖的方式释放，通过ANNexin通道胞吐含ATP的囊泡。细胞外ATP，通过嘌呤能受体P2RY2，向DC前体细胞和巨噬细胞起释放“发现-我”信号，从而促进招募髓系细胞到活性ICD位点。

细胞外ATP介导促炎作用，激活CASP1依赖的NLRP3炎症小体形成，随后分泌成熟IL-1β和IL-18。

HMGB1

ICD细胞释放HMGB1（High-mobility group box 1）。胞外HMGB1结合多个由髓系细胞表达的PRRs（AGER，TLR4），激活信号通路，活化免疫。

Calreticulin（CALR）

CALR暴露在肿瘤细胞浆膜表面，是一个“吃我”信号，促进其被DC细胞等吞噬。表面暴露的CALR结合APC细胞表面的LRP1（CD91），进而激活天然免疫和适应性免疫。CD91的聚集可以增强死亡细胞的吞噬。

Annexin A1（ANXA1）

ICD释放ANXA1的机制还不是很清楚，但是ANXA1是DC细胞归巢的重要因子。

1型IFN

RNA及DNA通过TLR3及STING，激发1型IFN的释放，进而结合免疫细胞表面的受体，激活免疫。

常用检测方法

常用的ICDbiomarker检测方法（文献3）

喵评：ICD虽然不是一个独立的疗法，但是又存在于放疗，化疗，靶向疗法，溶瘤病毒疗法，抗体药物治疗各个领域。

主要参考文献

1. Galluzzi L, Buqué A, Kepp O, et al. Immunogenic cell death in cancer and infectious disease. Nat Rev Immunol 2017;17:97–111.

2. Lorenzo Galluzzi et al，Consensus guidelines for the definition, detection and interpretation of immunogenic cell death，Immunother Cancer 2020;8:e000337. doi:10.1136/jitc-2019-000337

3. Jitka Fucikova et al， Detection of immunogenic cell death and its relevance for cancer therapy，Cell Death and Disease (2020) 11:1013